Das Haus in der damaligen Spandauer Vorstadt wurde vom Architekten Adolf Gerstenberg als Rektorenwohnhaus des Sophien-Gymnasiums konzipiert und in den Jahren 1865 bis 1867 errichtet. Die klare Fassadengliederung verweist auf die klassizistische Tradition der Berliner Bauakademie und dem herausragenden Werk von Karl Friedrich Schinkel. Baukünstlerische Bedeutung haben neben der reichen plastischen Fassadengliederung vor allem die flankierenden, allegorischen Sandsteinfiguren am Eingang sowie der langgestreckte Fries des Berliner Malers Max Lohde unter dem Hauptgesims.
Nach der Zerstörung des Sophien-Gymnasiums im zweiten Weltkrieg – der vielfältige Gebäudekomplex erstreckte sich ursprünglich bis zur Steinstraße – diente das übrig gebliebene Rektorenwohnhaus kurzeitig als Zweigstelle des ältesten Berliner Gymnasiums, dem Grauen Klosters. Ab 1950 war hier zunächst die Berliner Oberschule für Berufstätige untergebracht. Acht Jahre später wurde der rote Backsteinbau Standort des Kreispionierhauses »Bruno Kühn«.
Im Zuge der politische Wende in der DDR und Ost-Berlins erfolgte auch ein Neuanfang im Weinmeisterhaus. Aus einem ersten Kreishaus für Jung- und Thälmann-Pioniere in der DDR wurde 1990 das Schülerfreizeitzentrum Mitte. Die Unbedingte Sanierung des Hauses ab 1991, hatte zur Folge, dass das Schülerfreizeitzentrum Mitte in die Auguststraße 21 ausweichen musste. 1998 erfolgte die Rückkehr in die Weinmeisterstraße in ein nun komplett denkmalgerecht instand gesetztes Gebäude. Seit 2000 heißt die Stätte für kulturelle Bildung junger Menschen in Berlin-Mitte: Weinmeisterhaus.
Eine Hiobsbotschaft aus der Berliner Presselandschaft erreichte die Beschäftigten und jungen Besucher*innen im Sommer 2009: Das Weinmeisterhaus in Berlins Mitte sollte geschlossen werden. Doch vom ersten Schock erholt, setzten sich die Betroffenen zur Wehr. Über Monate hinweg kämpften sie gemeinsam mit anderen bedrohten Jugend- und Sozialeinrichtungen sowie Schulen und Bibliotheken gegen das gesamte Kürzungspaket des Bezirksamtes. Auch über Bezirksgrenzen hinweg wurde Solidarität bekundet, denn die Zusammenstreichung von Jugendkultur betrifft Kinder und Jugendliche der ganzen Stadt Berlin.
Obwohl die Schließung und Abwicklung schon beinahe beschlossen war, entwarfen die politischen Akteure in der Bezirksverordnetenversammlung eine Lösung: Es wurde ein Runder Tisch für das Weinmeisterhaus initiiert, an dem sich alle Fraktionen beteiligten. Dank der anhaltenden Proteste aller Beschäftigten, der Kinder und Jugendlichen, der Kooperationspartner und der Initiativgruppe »Weinmeisterhaus bleibt«, aber auch der Abgeordneten aus den Fraktionen, konnte das Haus gerettet werden.
Um die bislang kommunal geführte Einrichtung als Standort für die Jugendkulturarbeit und kulturelle Bildung zu erhalten, wurde diese im Sommer 2010 von zwei freien Trägern übernommen. Nach einer notwendigen Anpassung ist das Weinmeisterhaus nun, eine Einrichtung des Bezirksamtes Mitte, in freier Trägerschaft der WeTeK Berlin gGmbH.
In den Jahren 2023 und 2024 erfolgte linksseitig der Anbau eines komplett neuen und barrierefreien Gebäudeteils mit ca. 300m2 neuer Fläche. Seit dem 22. Mai 2024 ist das Weinmeisterhaus nun wieder geöffnet für vielfältige Angebote für Kleine und große Menschen.